Immunonkologie (Immuntherapie bei Krebs)

Was ist eine Immuntherapie?

Unter Immuntherapie versteht man Behandlungen, die das Immunsystem des Menschen beeinflussen. Dies kann auf unterschiedliche Weise erfolgen. Die verschiedenen Prinzipien der Immuntherapie werden unter anderem bei der Therapie von Allergien oder verschiedenen Krebserkrankungen eingesetzt.

Das Immunsystem

Das Immunsystem des Menschen besteht aus einem angeborenen und einem erworbenen Anteil.

Wie es die Bezeichnungen bereits andeuten, kommen wir mit dem angeborenen Immunsystem bereits auf die Welt. Es arbeitet sehr schnell und bekämpf dabei eher unspezifisch alles Körperfremde. Verschiedene Mechanismen tragen dazu bei, dass die Abwehrzellen zwischen selbst und fremd unterscheiden können.

Das erworbene oder auch adaptive Immunsystem entwickelt sich erst im Laufe des Lebens. Es benötigt erst eine gewisse Zeit, um gegen Erreger wie Bakterien oder Viren vorgehen zu können. Dafür ist die Immunantwort in diesem Fall aber viel spezifischer, also besser an den Erreger angepasst.

Wichtige Zellen des erworbenen Immunsystems sind die weißen Blutkörperchen, die sich zu sogenannten Lymphozyten entwickeln.

Ein entscheidender Mechanismus dieses Systems ist die Bildung von spezifischen Antikörpern gegen körperfremde Strukturen. Die Produzenten dieser Antikörper sind spezielle Lymphozyten, die B-Zellen genannt werden. Die Antikörper passen dabei nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip genau zu den Erregern und binden an diese.

Die dabei entstehenden Komplexe erfüllen mehrere Funktionen. Zum einen zeigt die Bindung von Antikörpern an verschiedene Strukturen, dass es sich dabei um Erreger handelt, die dann von anderen Zellen eliminiert werden können. Zum anderen können diese Komplexe auch miteinander verklumpen und die Erreger so unschädlich machen. Andere Bestandteile des Immunsystems werden außerdem durch die bindenden Antikörper aktiviert und die Immunantwort verbessert.

Verschiedene Formen der Immuntherapie

Im Rahmen der Immuntherapie unterscheidet man vier verschiedene Verfahren:

• Stimulierende Verfahren
• Supprimierende Verfahren
• Substituierende Verfahren
• Modulierende Verfahren

Stimulierende Verfahren

Zu den stimulierenden Therapien gehören all diejenigen Verfahren, die dazu beitragen, das Immunsystem zu stimulieren und dessen Aktivität zu steigern.

Beispiele hierfür wären Impfungen oder die Gabe von generellen Immunstimulantien.

Bei einer Impfung werden tote oder abgeschwächte Erreger in den Organismus gebracht, sodass der Körper dazu angeregt wird, Abwehrzellen und Antikörper gegen speziell diesen Erregertypen zu synthetisieren.

Da es sich nur um eine kleine Menge abgeschwächter Erreger handelt, fällt die Immunreaktion dabei geringer aus als bei einer richtigen Infektion mit diesem Erreger. Es werden aber spezielle B-Zellen, sogenannte Gedächtnis-Zellen, gebildet, die bei einem erneuten Kontakt mit dem Erreger sehr schnell viele Antikörper herstellen können.

Immunstimulanzien können körpereigene Stoffe sein, die auch nach einer infektiösen Erkrankung wie einer Erkältung vom Körper selber ausgeschüttet werden. Es kann sich dabei zum Beispiel um Interleukine oder Interferone handeln, deren Funktion darin besteht, den Körper in Alarmbereitschaft zu versetzen und das Immunsystem zu aktivieren.

Aber auch gewisse Bakterien und Pflanzen stellen solche Immunstimulanzien her, die nach Extraktion und Aufbereitung zur Stärkung der körpereigenen Abwehr genutzt werden können.

Supprimierende Verfahren

Die Bezeichnung dieser Verfahren stammt vom lateinischen Wort suppressio, was so viel wie Unterdrückung bedeutet. Es werden dabei verschiedene Verfahren zusammengefasst, bei denen die Aktivität des Immunsystems heruntergefahren bzw. unterdrückt wird.

Supprimierende Behandlungen werden bei Erkrankungen eingesetzt, bei denen das Immunsystem übermäßig stark oder auf unerwünschte Weise reagiert. Mögliche Anwendungsgebiete sind Autoimmunerkrankungen, Allergien und Organtransplantationen.

Bei Autoimmunerkrankungen und Allergien kommt es zu einer fehlgerichteten und überschießenden Immunantwort. Bei Allergien reagiert das Immunsystem auf eigentlich harmlose Stoffe wie Pollen oder Tierhaare. Im Falle einer Autoimmunerkrankung werden körpereigene Strukturen fälschlicherweise als körperfremd erachtet und angegriffen.

Nach Organtransplantation kommt es zur Abstoßung des Transplantats, da es in diesem Falle korrekterweise durch die Immunzellen des Körpers als fremd erkannt wird. Um diese Reaktion zu verhindern, muss das Immunsystem ebenfalls supprimiert werden.

Ziel bei der Behandlung all dieser Krankheiten ist es, das Immunsystem herunterzufahren, sodass dieses keinen Schaden am eigenen Organismus anrichtet.

Substituierende Verfahren

Beim diesen Verfahren werden dem Körper fehlende und mangelnde Antikörper von außen zugeführt. Medizinisch spricht man dabei von einer Substitution.

Dies geschieht zum Beispiel bei einer passiven Impfung oder bei der Gabe von speziellen Antikörpern.

Bei einer passiven Impfung werden dem Patienten keine abgeschwächten Erreger, sondern direkt Antikörper verabreicht. Man bezeichnet dies als passiv, weil das Immunsystem dabei nicht aktiv werden muss, um Antikörper herzustellen. Passive Impfungen werden meist nach einem möglichen Kontakt zu bestimmten Erregern verabreicht.

Auch die Gabe spezieller, sogenannter monoklonaler Antikörper, gehört zu den substituierenden Verfahren. Diese Antikörper können spezifisch an den gewünschten Strukturen binden und diese zerstören oder unschädlich machen.

Modulierende Verfahren

Bei modulierenden Verfahren der Immuntherapie wird das Immunsystem nicht direkt in seiner Aktivität verändert, sondern eher moduliert. Dazu gehören Verfahren wie die Hyposensibilisierung und die Immunadsorption.

Die Hyposensibilisierung ist bis heute die einzige kausale Therapie von Allergien. Hierfür werden dem Körper kleine Mengen des allergieauslösenden Stoffs, das sogenannte Allergen, zugeführt und die Dosis bei jeder Sitzung gesteigert, sodass sich das Immunsystem an den harmlosen Stoff gewöhnen kann und die Immunantwort immer schwächer ausfällt.

Die Immunadsorption wird hauptsächlich zur Therapie von Autoimmunerkrankungen verwendet. Dabei wird Blut aus dem Körper geleitet und Antikörper gegen körpereigene Strukturen werden in Maschinen, sogenannten Adsorbern, herausgefiltert.

Welche Verfahren gibt es in der Krebstherapie?

Zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen kommen drei klassische Behandlungsformen und deren Kombinationen zur Anwendung:

• Operative Resektion
• Chemotherapie
• Strahlentherapie

Die operative Resektion bezeichnet das Entfernen eines soliden Tumors. Hierbei wird krankhaftes Gewebe mit einem Sicherheitssaum an gesundem Gewebe entnommen. Für die weitere histologische Abklärung des Tumors wird das entnommene Gewebe immer pathologisch untersucht. Anschließend können weitere Therapiemaßnahmen bestimmt werden.

Bei der Chemotherapie werden spezielle Medikamente in die Blutbahn gegeben, die das Wachstum bestimmter Zellen hemmen. Man bezeichnet diese als Chemotherapeutika oder auch als Zytostatika.

Chemotherapeutika werden deshalb bei Krebserkrankungen eingesetzt, weil sich Krebszellen durch ein gesteigertes Wachstum auszeichnen. Die Medikamente wirken dabei im gesamten Körper an allen sich schnell vermehrenden Zellen.

Durch das künstliche Hervorrufen von verschiedenen DNA-Fehlern in diesen Zellen, werden diese geschädigt. Da sich im Körper nicht nur Tumorzellen schnell teilen, sondern auch u.a. Zellen der Schleimhäute und Haarfollikel, werden diese Gewebe ebenfalls durch eine Chemotherapie angegriffen.

In der Strahlentherapie werden gezielt Photonen- oder Protonenstrahlen auf den zu behandelnden Tumor gelenkt. Die DNA der Tumorzellen wird dadurch in unterschiedlichen Graden geschädigt, abhängig davon, in welcher Wachstumsphase (Zellzyklusphase) sich die Zelle während der Bestrahlung befindet.

Da die Strahlung bis zum Auftreffen auf den Tumor noch weiteres Gewebe passiert, können dort als Nebenwirkung Beschwerden verursacht werden, z.B. Radiodermatitis nach Brustbestrahlung oder Kontinenzstörung nach Prostatabestrahlung. Durch eine stetige Weiterentwicklung der Strahlentherapie lassen sich diese Nebenwirkungen aber in vielen Fällen auf ein geringes Maß reduzieren.

Neben den drei klassischen Behandlungsmethoden haben sich neuere Verfahren zusätzlich im klinischen Alltag bei der Therapie von Krebserkrankungen etabliert. Dazu gehören:

• Immuntherapie
• Therapie mit Radiopharmaka

Wie wirkt die Immuntherapie bei Krebs?

Das Immunsystem hat einen signifikanten Einfluss auf den Verlauf der Krebserkrankung, doch leider können sich die meisten Krebsarten dem Immunsystem entziehen. Die onkologische Immuntherapie setzt an diesem Punkt an und wendet das stimulierende und das substituierende Therapieverfahren an.

Stimulierende Immuntherapie 

Durch stimulierende Immuntherapie kann das Immunsystem dahingehend gestärkt werden, die Krebszellen effektiver zu bekämpfen. Man unterscheidet dabei eine spezifische und eine unspezifische Therapie.

Durch spezifische Verfahren werden nur bestimmte Zellen im Körper angeregt bzw. wird das Immunsystem nur gegen bestimmte Zielstrukturen aktiviert. Im Gegensatz dazu stimuliert die unspezifische Therapie das gesamte Immunsystem.

Vielversprechend in diesem Ansatz ist die Verabreichung von sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Bei Immun-Checkpoints handelt es sich um bestimmt Mechanismen, die dazu dienen, eine überschießende Aktivität des Immunsystems zu verhindern.

Tumorzellen können diese Kontrollpunkte des Immunsystems so verändern, dass eine Immunantwort ausbleibt. Durch die Gabe der Checkpoint-Inhibitoren kann diese Wirkung der Tumorzellen verhindert werden.

Substituierende Krebsimmuntherapie

Die substituierende oder auch passive Krebsimmuntherapie umfasst die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern. Darunter versteht man Antikörper, die sich gegen eine einzige Oberflächenstruktur (Epitop) richten.

Körpereigene Antikörper spielen in der Abwehr von Krebszellen nur eine untergeordnete Rolle, da diese vom Organismus meist nicht als fremd oder gefährlich erkannt werden, weil Krebszellen von körpereigenen Zellen abstammen.

Monoklonale Antikörper spielen sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie von Krebserkrankungen eine Rolle

Antikörper können durch eine Markierung zur Detektion von spezifischen Epitopen und damit verbundenen spezifischen Zellen eingesetzt werden.

Dieser diagnostische Schritt gibt Auskunft über die Größe, Verteilung und Lokalisation der Tumorerkrankung.

Eine Wirkung von Antikörpern im therapeutischen Bereich ist die Vernetzung von Tumorzellen zu Komplexen, welches wachstumshemmende oder abbauende Signale in den Tumorzellen auslöst. Eine andere Wirkung ist die Bindung der Antikörper gegen Wachstumssignale, sodass das Wachstum gehemmt oder gestoppt wird.

1997 wurde in den Vereinigten Staaten mit Rituximab der erste monoklonale Antikörper für therapeutische Zwecke zugelassen.

Welche Krebserkrankungen können mittels Immuntherapie behandelt werden?

Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden derzeit zur Behandlung u.a. folgender Krankheiten eingesetzt:

• Melanom
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• Klarzelliges Nierenzellkarzinom
• Plattenepithelkarzinom

Folgende monoklonale Antikörper werden derzeit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt (Liste nicht vollständig). Die Endung –mab steht für drei Buchstaben des Wortes monoclonal antibody (engl.: Monoklonaler Antikörper).

• Alemtuzumab: Akute lympathische Leukämie (ALL) und chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• Bevacizumab: Darmkrebs, Brustkrebs, NSCLC
• Cetuximab: Darmkrebs, Kopf- und Halstumore
• Dinutuximab: Neuroblastom
• Ipilimumab: Malignes Melanom
• Nivolumab: Malignes Melanom und NSCLC
• Ofatumumab: CLL
• Olaratumab: Sarkom
• Panitumumab: Epithelial growth factor (EGF)-Rezeptor exprimierende Tumore
• Pembrolizumab: Mesotheliom, Malignes Melanom, NSCLC
• Rituximab: Non-Hodgkin-Lymphome
• Ramucirumab: fortgeschrittenes Magen- und Kolonkarzinom
• Trastuzumab: Brustkrebs, Magenkrebs

Weitere Informationen zur Krebsimmuntherapie beantwortet Dr. Stücker im Interview und im Podcast.

• Podcast Immunogener Zelltod

• Podcast Immuntherapie bei Krebs

Lebenserwartung und Erfolgschancen der Immuntherapie

Eine allgemeine Aussage zu den Lebenserwartungen von Patienten, bei denen eine Immuntherapie eingesetzt wird, ist kaum zu treffen. Inwiefern eine Immuntherapie hohe Erfolgschancen hat, ist stets im Einzelfall zu betrachten und immer müssen die möglichen Nebenwirkungen dabei berücksichtigt werden.

Hier lässt sich erneut der monoklonale Antikörper Rituximab anführen. Dieser wird beispielsweise zur Behandlung spezieller Krebserkrankungen wie den Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. Es handelt sich dabei um eine bösartige Erkrankung des Lymphgewebes.

Rituximab bindet dabei an spezielle Oberflächenmoleküle von entarteten Zellen, sodass diese abgetötet werden. Es darf aber nicht vergessen werden, dass dabei auch gesunde Immunzellen zerstört werden können, sodass letztlich immer mehrere Faktoren berücksichtigt werden müssen.

Die stetige Weiterentwicklung und Forschung im Bereich der Immuntherapie lässt vermuten, dass diese Form der Therapie in Zukunft noch bei vielen weiteren Erkrankungen große Erfolge erzielen kann.

Was kostet eine Immuntherapie?

Eine Immuntherapie hat in der Regel einen sehr hohen zeitlichen, personellen und technischen Aufwand und kann daher einen hohen Kostenaufwand bedeuten.

Grundsätzlich ist die Kostenübernahme durch die Krankenversicherung zwar nicht vorgesehen, bei bestimmten Therapien und bestehender medizinischer Notwendigkeit, kann aber ein Antrag gestellt werden, sodass die Kosten doch getragen werden können.

Die genauen Kosten einer jeweiligen Therapie und ob diese erstattet werden, kann bei der jeweiligen Krankenkasse erfragt werden.

Welche Ärzte und Kliniken sind Spezialisten für Immuntherapie?

Die Immuntherapie umfasst ein weit gefächertes Behandlungsspektrum mit vielen speziellen Therapieverfahren. Auswahl und Durchführung eines geeigneten Behandlungskonzeptes sollten daher immer durch fachkundige Experten erfolgen.

Da der Therapieerfolg maßgeblich von der Erfahrung des Behandlers beeinflusst wird, haben wir alle hier vorgestellten Fachärzte sorgfältig überprüft und ausgewählt. Alle gelisteten Experten verfügen über weitreichende Kenntnisse im Bereich der Immuntherapie und erwarten Ihren Behandlungswunsch.

Quellen:

• L. Zhang u. a.: Intratumoral T Cells, Recurrence, andSurvival in Epithelial Ovarian Cancer. In: NEJM 348, 2003, S. 203–213. PMID 12529460
• Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363, 711–723 (2010). doi:10.1056/NEJMoa1003466, PMID 20525992; PMC 3549297
• Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373, 123–135 (2015). doi:10.1056/NEJMoa1504627
• R. J. Motzer et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: The New England journal of medicine. Band 373, Nummer 19, November 2015, S. 1803–1813, doi:10.1056/NEJMoa1510665, PMID 26406148
• European Commission Approves Bristol-Myers Squibb’s Opdivo (nivolumab) for Squamous Cell Cancer of the Head and Neck in Adults Progressing On or After Platinum-based Therapy PM BSM vom 28. April 2017
• Paul Ehrlich Institut: Monoklonale Antikörper (12.07.2017), www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper-node.html
• www.aerztezeitung.de/Medizin/Mit-Rituximab-ueberleben-Patienten-mit-NHL-laenger-333712.html